O GENE ANTI-ANTIBIÓTICO

Post na continuação de outros dois (aqui e aqui) sobre a nova resistência bacteriana associada à sigla NDM-1.

O que significa NDM-1?

NDM-1 é a sigla inglesa para “New Delhi metallo-beta-lactamase-1”, uma enzima (proteína com actividade catalítica) que inactiva a acção de uma classe ampla de antibióticos designados por beta-lactâmicos. A sua designação advém de ter sido identificada primeiramente em num doente, turista sueco acidental, em Nova Deli, Índia (há alguma polémica sobre se não teria sido identificada antes).

Os antibióticos beta-lactâmicos são bactericidas, ou seja, causam a morte de bactérias. Alguns exemplos são as penicilinas, a amoxicilina, as cefalasporinas, os carbapenémicos (e.g., Meropeném) e o ácido clavulânico. Na prática, eles impedem que um amplo grupo de bactérias classificadas por bacilos gram-negativos, que nos causam doenças, consiga sintetizar a sua parede externa. A integridade desta parede, qual muralha inexpugnável de uma fortaleza, é feita de uma substância designada por peptidoglicano, e é essencial para a bactéria. Sem ela, a bactéria não consegue sobreviver.

Qual o perigo?

A enzima NDM-1, ao inactivar por hidrólise os antibióticos beta-lactâmicos, confere às bactérias que a possuem resistência a estes. Por outras palavras, os antibióticos de última geração, e até de algum uso restrito hospitalar, tornam-se “subitamente” ineficazes no tratamento de doenças causadas por bactérias que adquiriram o gene que codifica a NDM-1.
Acrescente-se que o gene da NDM-1 não está sozinho. Isto é, esta adaptação bacteriana a uma adversidade ambiental resultou numa solução tipo pacote de genes. O da NDM-1 faz parte de um determinado elemento distinto do cromossoma circular bacteriano, e que contém outros genes que amplificam e facilitam o “trabalho” da NDM-1. Há nele genes que facilitam a rápida disseminação desta resistência para outras bactérias, genes que codificam proteínas que funcionam como autênticas bombas que expulsam os antibióticos para fora das bactérias a eles antes susceptíveis, genes que estimulam as defesas anti-oxidantes das bactérias.
Em resumo: o mecanismo, ainda desconhecido, que levou ao desenvolvimento deste complexo genético, dotou o mundo bacteriano de uma nova arma antibacteriana multifacetada.

Que proteína é a NDM-1?

A NDM-1 é uma metalo-proteína que possui na sua constituição 158 aminoácidos e um átomo de zinco (Zn). A sua estrutura tridimensional foi resolvida recentemente.
Aliás, para se perceber o mecanismo de acção desta enzima e como ela altera a estrutura dos antibióticos com grupos beta-lactâmicos, é essencial conhecer a sua estrutura tridimensional. Por isso esforço científico multidisciplinar foi efectuado no sentido de conseguir o mais rápido possível esse conhecimento. A caracterização da sua estrutura molecular pode ser consultada aqui.
No banco público de estruturas proteicas, vulgo PDB (protein data bank), a sua estrutura está codificada por 1ko3.


A novela da multi-resistência.

O uso excessivo e muitas vezes desnecessário de antibióticos, a resistência bacteriana a eles, é um assunto sempre em cima da mesa da Organização Mundial de Saúde. O problema não é de hoje. Aliás, o desenvolvimento de antibióticos semi-sintéticos beta-lactâmicos de última geração já resultou de um esforço para ultrapassar problemas de resistência bacteriana adquirida contra os primeiros antibióticos, muitos deles já totalmente inócuos.

O caso da descoberta e confirmação da dispersão da NDM-1 entre várias espécies de bactérias que nos causam doenças mortais (entéricas, pneumónicas, etc.) é, contudo, alarmante uma vez que representa um novo mecanismo muito eficaz de resistência bacteriana e que pode colocar-nos numa situação muito semelhante à que existia antes da descoberta e desenvolvimento dos antibióticos (Fleming, penicilina, 1928). A diferença, saliente-se, reside nas incomparáveis condições de higiene, alimentação e saúde pública que hoje caracteriza os países ditos desenvolvidos.

Mas, se nada mudarmos, a nossa capacidade em matar bactérias patogénicas pode reduzir-se alarmantemente.

E outros casos continuam a permanecer explosivos.

O caso da tuberculose extremamente resistente às drogas que possuímos contra ela é um exemplo muito preocupante, relativamente pouco mediatizado, que causou a morte de 150 mil pessoas no ano passado.

É preocupante o número crescente de bactérias que causam infecções hospitalares, como é o caso da Staphylococcus aureus, causadora de pneumonia, endocardite, síndrome do choque tóxico entre outras doenças, e que apresentam multi-resistência à panóplia de antibióticos e drogas de que dispomos.


Também está a evoluir rapidamente a ineficácia dos antibióticos para tratar a gonorreia, doença grave e sexualmente transmissível, causada por Neisseria gonorrhoeae, bactéria que tem adquirido multi-resistência aos antibióticos a ela dirigidos.

Os mecanismos através dos quais as bactérias adquirem resistência aos antibióticos são ainda muito pouco conhecidos e mal compreendidos. É ainda espantosa a rapidez com que novas resistências se espalham e se “instalam” em outras bactérias que não as que a adquiriram primeiramente. É que as bactérias são há muitos milhões de anos assinantes de meios de comunicação muito eficazes na eficiência com que comunicam informação.

E muitos sintomas indicam que o problema se vai agravar e espalhar... entre nós, noutras doenças.


O que fazer?

É necessário implementar todas as medidas de saúde pública que combatam o uso inadequado de antibióticos. A educação e o aumento de cultura científica na população são das melhores defesas que temos contra o desconhecido e contra as doenças.

Por outro lado, o arsenal de conhecimento científico e biotecnológico que hoje possuímos, as robustas metodologias de biologia molecular, bioinformáticas emergentes que permitem um rápido escrutínio de candidatos a novas drogas, a rapidez com que identificamos as biomoléculas alvo para o desenvolvimento de novos medicamentos e a resolução com que identificamos genes e determinamos a sua estrutura tridimensional das proteínas funcionais, cartilha da sua função bioquímica, catapultam a nossa confiança no esforço multidisciplinar científico da humanidade para encontrar novas soluções para novos problemas de saúde.

António Piedade