Bernardino António Gomes (1768-1823): 250 anos do nascimento, 206 anos da purificação do primeiro alcalóide

Em 29 de Outubro de 2018, assinalaram-se os 250 anos do nascimento de Bernardino António Gomes (1768-1823), médico e cientista português, aniversário que já foi aqui lembrado por Carlos Fiolhais. A sua contribuição pioneira para a extracção e purificação do primeiro alcalóide na forma de base pura, obtido da casca da quina (cinchona), usada no tratamento da malária, foi um feito notável que está na origem do desenvolvimento da química medicinal moderna baseada em compostos bioactivos.  

Ao composto que obteve na forma cristalina e identificou com a “virtude febrífuga” das quinas, chamou cinchonino, nome que a partir de 1819, passou a ser cinchonina, seguindo a nomenclatura adoptada universalmente para os alcalóides. Este composto que apresenta as mesmas caracterísiticas terapêuticas da casca de quina, não existia noutras cascas de árvores que eram comercializadas, por fraude ou desconhecimento, também como medicamento para as febres intermitentes da malária. Este trabalho notabilíssimo, realizado em 1812 por solicitação da Academia das Ciências de Lisboa, no Laboratório da Casa da Moeda, de que era director Bonifácio de Andrada e Silva, abria assim o caminho para métodos de controlo de qualidade químicos e de programas de pesquisa de outras plantas que tivessem o mesmo princípio activo.

A descoberta de Gomes foi confirmada em 1820 por Pelletier e Caventou, autores que identificaram um outro dos alcalóides na casca da quina, a quinina, que existe em maior quantidade na casca, e que haviam já descoberto e purificado, em 1817 a estricnina, seguindo em ambos os casos o procedimento de Bernardino António Gomes. É de realçar que a morfina havia já sido isolada em 1806 por Friedrich Serturne, mas a obtenção do primeiro alcalóide puro e o estabelecimento dos princípios do método corrente que permitiu, a partir das primeiras décadas do século XIX, purificar dezenas de compostos alcalóides podem ser atribuídas à publicação de Bernardino António Gomes.

Podemos perguntar por que razão não são mais conhecidas estas contribuições de Bernardino António Gomes e por que razão esta efeméride tão redonda (250 anos) está a passar, tanto quanto sabemos, quase despercebida. Obviamente a questão de Portugal ser um país periférico, sem grande tradição científica, tem sido relevante, mas não é essa a única razão.

Gomes, embora com grande entusiasmo pela investigação irá continuar essencialmente um médico (notável e pioneiro também na vacinação contra a varíola e no estudo da elefantíase entre outros trabalhos), mas não continuou o trabalho sobre a quina, nem o estendeu a outras plantas, nem motivou outros investigadores portugueses a continuaram esse trabalho. Se o trabalho analítico e químico de Bernardino António Gomes tivesse tido continuidade, teria tido com certeza muito mais visibilidade. Assim, aquilo que seria provavelmente a grande motivação e o resultado mais importante do trabalho: identificar a “virtude febrífuga das quinas” que designaríamos actualmente pela busca do princípio activo ou do composto responsável pelo efeito terapêutico, abrindo a possibilidade pioneira na ciência da época de obter este composto de outras formas, substituíndo a necessidade de recorrer à quina, foi rapidamente esquecido e não teve continuidade. 

Para o abandono do projecto e para o quase esquecimento do feito concorreram em grande medida razões locais. Os resultados de Bernardino António Gomes foram duramente criticados por José Feliciano de Castilho no "Jornal de Coimbra" com repercussões internacionais no "Investigador Português em Inglaterra". Tomé Rodrigues Sobral que arbitrou a disputa, optou por uma resposta inconclusiva sugerindo que a “virtude febrifúga” poderia ter uma origem múltipla, pondo-se assim termo à continuação do projecto. 

Mais tarde, com a República e com o Estado Novo, Bernardino António Gomes foi sendo evocado, embora de forma tímida, como um grande cientista português. Mas estas evocações que podem confundir-se com as formas propagandísticas do nacionalismo não ajudaram a consolidar a sua memória num país com tão pouca tradição em homenagear de forma devida a sua ciência. Tem um busto no Jardim Botânico de Lisboa, o nome em algumas ruas, foi declarado fundador da dermatologia portuguesa e patrono da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e, este ano, foi incluído numa emissão filatélica “Vultos da História e da Cultura”, a qual inclui o Padre Himalaya, outro cientista português que deveria ser mais conhecido, mas é pouco, muito pouco, como reconhecimento de tão notável personagem da história da ciência e da cultura portuguesas.

Bernardino António Gomes nasceu a 29 de Outubro de 1768 e foi baptizado, segundo Virgílo Machado, em Paredes do Coura, embora haja autores, incluindo o próprio filho homónimo, indicam como local de nascimento Arcos de Valdevez. Doutorou-se em medicina na Universidade de Coimbra em 1793, tendo ido exercer medicina para Aveiro até 1797. O interesse pela investigação chamava-o e muda-se para Lisboa onde pouco tempo depois é médico da Armada, embarcando para o Brasil. Dessa viagem surge uma publicação sobre a canela do Rio de Janeiro a que se seguirão vários outros trabalhos sobre plantas medicinais do Brasil. Casa em 1801 com Leonor Violante Mourão, jovem viúva sete anos mais nova com quem tem cinco filhos, o mais conhecido é o homónimo Bernardino António Gomes filho que foi professor da Universidade de Coimbra. Este casamento foi tumultuoso e envolveu separações e um divórico público que foi até já alvo de um estudo académico. Em 1806 publicou um trabalho sobre o tifo. Em 1812, esteve envolvido na fundação do Instituto Vacínico de que foi o primeiro director. Incansável investigador e autor, escreveu também sobre as boubas (peste bubónia), a desinfecção de cartas, doenças de pele, a elefantíase e a ténia. Em 1817 acompanhou como médico a princesa Maria Leopoldina até ao Rio de Janeiro. Morreu com 54 anos em Lisboa de “afecção malígna no estômago”. Foi sócio efectivo da Academia das Ciências de Lisboa (1812), cavaleiro da Ordem de Cristo (1812), Médico Honorário da Câmara Real (1813), entre outras distinções.

Há ainda bastantes aspectos da vida e dos trabalhos de Bernardino António Gomes que merecem ser melhor estudados. Felizmente, há neste momento pelo menos duas investigadoras, estudantes de doutoramento, que estão a realizar estudos que poderão lançar mais alguma luz sobre os seus trabalhos. Conhecer e divulgar na justa medida a história das descobertas e polémicas em que se viu involvido é uma contribuição importante para entendermos melhor a nossa História e as razões das nossas dificuldades passadas e pode contribuir para uma maior confiança colectiva na ciência portuguesa. 

Bibliografia

AMORIM DA COSTA, A. M., "Thomé Rodrigues Sobral (1759-1829). A Química ao serviço da Comunidade" in História e Desenvolvimento da Ciência em Portugal, Publicações do II Centenário da Academia das Ciências de Lisboa, 1 (1986), 373-402.   

GOMES, Bernardino António, Ensaio sobre o cinchonino e sobre a sua influencia na virtude da quina, e d''outras cascas, Memórias de Mathemática e Physica da Academia das Sciencias, 1812 (disponível online em várias fontes, republicado na Revista Portuguesa de Química Pura e Aplicada em 1908)

HEROLD, Bernardo, "Bernardino Gomes, pai e Agostinho Lourenço, precursores portugueses da química dos alcalóides e dos polímeros sintéticos" in História e Desenvolvimento da Ciência em Portugal, Publicações do II Centenário da Academia das Ciências de Lisboa, 1 (1986), 417-433.

HEROLD, Bernardo, CARNEIRO, Ana, Bernardino António Gomes, Biografias, SPQ (http://www.spq.pt/files/docs/Biografias/BAGomesport.pdf acedido 29 de Outubro de 2018). 

MACHADO, Virgílio, O Doutor Bernardino Gomes (1768-1823) : a sua vida e sua obra. Lisboa : Portugalia, 1925 (disponível em http://purl.pt/420)

REIS, Fernando, Bernardino António Gomes, Ciência em Portugal: personagens e episódios. Instituto Camões (http://cvc.instituto-camoes.pt/ciencia/p21.html, acedido 29 de Outubro de 2018)

SIMÕES, Manuela Lobo da Costa, Um divórcio na Lisboa oitocentista. Livros Horizonte: Lisboa, 2006. 

SUBTIL, Carlos, Bernardino António Gomes: ilustre médico iluminista nascido em Paredes de Coura. Município de Paredes do Coura, 2017.

A culpa é das estrelas?

Num encontro com alunos do ensino básico (organizado pela Rede de Bibliotecas Escolares), perguntei aos jovens que livros tinham lido. Vários referiram-me “A culpa é das Estrelas” de John Green, um “best-seller” que não conhecia. Pois fui ler e gostei. Bem escrito, com humor – na verdade o que os jovens devem ter gostado mais – e eles não lêem estes livros com os mesmos olhos dos adultos – e, não, não achei nem triste nem lamechas.

Para quem não saiba, o livro tem como heroína Hazel, uma jovem de dezasseis anos que tem um cancro da tiróide com metástases no pulmão e um namorado de dezassete, também com cancro, que conheceu num grupo de apoio, o qual acaba por morrer. As personagens têm aquele tipo de humor optimista e irónico que gostamos em Oscar Wilde e Mark Twain que nos pode reconciliar com a condição humana e o mundo, mas nem sempre... Foi uma pena que não o tivesse lido antes, pois poderia ter dito mais algumas coisas sobre como este livro nos pode fazer reflectir sobre o cancro, o que sabemos sobre esta doença e os medos que nos inspira.

Antes de mais é preciso notar, como diz o autor, que se trata de uma obra de ficção, na qual este nem sempre quis seguir os conselhos científicos que lhe foram dando. O cancro de que a heroína sofre, carcinoma diferenciado da tiróide, tem, em geral, diz a literatura, boas possibilidades de tratamento e, os cancros de tiróide, em jovens têm elevado grau de possibilidade de cura (99.7% sobrevivem mais de 5 anos, segundo os mais recentes números - ver abaixo). E têm aparecido novos medicamentos para os casos mais difíceis (por exemplo, a EMA aprovou o lenvatinib em 2013 - a FDA em 2015 – para os casos raros de carcinomas da tiróide resistentes a outras terapias). E há, claro, vários outros medicamentos e tratamentos, mas, em termos individuais e também estatísticos, como veremos adiante, há uma componente de azar e sorte.

É também de notar a envolvência de cuidados de saúde e o apoio aos doentes que se observa no livro. É certo que as coisas nem sempre correm bem e nem sempre as pessoas que trabalham em saúde lidam com perfeição com as situações humanas, mas a procura do controlo do sofrimento e a qualidade de vida que é oferecida aos doentes, são hoje muito mais elevados do que no passado. A Hazel tem à sua disposição analgésicos, oxigénio transportável e muitas outras coisas que aparecem de forma directa ou indirecta no livro. O medicamento que o autor declarou inventar para sua e nossa fantasia, o Falanxifor, não é um nome de um antitumoral genérico (este poderia terminar em mab, se fosse um anticorpo, tinib, se fosse um inibidor da tirosinaquinase, ou ainda em antrone, nercept, fulven, citabin, etc., sufixos de antitumorais) Este nome poderia, claro, ser o da marca do medicamento, mas o mais provável será o autor ter escolhido um nome não causasse confusão com nomes reais.

Dois artigos que sairam recentemente (Siegel et al. 2017 e Tomasetti et al. 2017) levantam algumas questões importantes sobre o cancro, mas é preciso ter cuidado com os mal-entendidos. O cancro é uma questão de sorte ou azar? Há riscos acrescidos? Estão a aparecer mais ou menos casos de cancro? Morre mais gente de cancro? Os novos tratamentos são uma ilusão ao serviço do lucro da indústria farmacêutica? Há distorções no mercado dos medicamentos?

A forma como fazemos as perguntas, condiciona quase sempre as respostas. Comecemos pelas duas últimas (de que os artigos acima não tratam). Não, os novos tratamento e medicamentos não são uma ilusão, mas os milagres são uma questão de fé. Para doenças como as escleroses, as fibroses, alguns tipos de cancro, a hepatite C, a hemofilia, certas doenças genéticas raras, etc., tudo o que se vai conseguindo é bom, mas é preciso mais. E é cada vez mais difícil e caro obter novos medicamentos. Eles vão surgindo a um ritmo médio de apenas trinta por ano, e isso é pouco. Milhares de investigadores nas universidades e em pequenas e grandes companhias vão fazendo descobertas fundamentais e importantes, mas os testes clínicos são tão caros, demorados e complexos, que quando os medicamento inovadores chegam perto do mercado, a maioria das pequenas companhias e as suas patentes são compradas pelas grandes companhis por milhões - não raras vezes vezes biliões - de euros! Tudo isso, claro, se reflecte no preço dos medicamentos inovadores e pode causar (causa certamente) distorções no mercado e na investigação que conduz ao desenvolvimento de novos medicamentos. Para as grandes companhias é actulmente mais lucrativo investir em medicamentos para doenças raras ou de paises "ricos",  do que em infecções de paises "pobres" que precisem de novos antibióticos, ou comprar medicamentos em teste com boas probabilidades de serem aprovados, do que iniciar novos projectos que têm grande probabilidade de falhar ou de não dar lucro. Mas, para os investigadores nas universidades, centros de investigação e pequenas companhias tudo isso é uma oportunidade! A investigação sobre doenças potencialmente menos interessantes para as grandes companhias, como a malária ou outras infecções, vai sendo mantida viva, pela investigação nas universidades e centros de investigação.

Mas voltemos às outras questões. Sim, actualmente morrem mais pessoas de cancro, mas apenas porque somos muitos mais no planeta! E, não, não morrem mais pessoas de cancro em percentagem da população. Todos os estudos (ver as referências) indicam que a incidência de cancro é, em geral, actualmente menor e a percentagem de sobrevivência é cada vez maior. E as crianças e jovens? Mais uma vez, os números dizem que a generalidade do número de cancros não está a aumentar e que a probabilidade de tratamento e cura aumentou claramente nos últimos anos.

É claro que à medida que se envelhece, a probabilidade de ter cancro aumenta, mas pode não se morrer do primeiro cancro, nem do segundo, talvez do terceiro, quarto ou quinto e, eventualmente, todos acabaremos por morrer, seja lá do que for. Claro que há um elemento de sorte ou azar, mas achar que não se pode fazer nada em relação a isso é muito enganador.

Sim, de acordo com o estudo de Tomasetti et al. (2017), cerca de dois terços das mutações que podem conduzir a cancros surgem por acaso e apenas um terço é devido ao aumento do risco. Mas, sim, os riscos acrescidos devido ao fumo do tabaco, a alimentação pobre em legumes e rica em carne e gorduras e outros riscos são também relevantes como referem os autores do estudo, assim como a prevenção e a intervenção atempada. Mais do que isso, mutações não é o mesmo que cancro.

Voltando ao livro. A culpa pode ser das estelas (chamando dessa forma o azar) em dois terços dos casos, mas para a maioria dos casos já existem os medicamentos e por isso a mortalidade média tem diminuido, assim como a qualidade de vida dos doentes tem aumentado.

A longo prazo estaremos todos mortos, escreveu Keynes. Todos, diz a Hazel no grupo de apoio: Chegará uma época em que todos nós estaremos mortos. Todos. (…) mesmo que sobrevivamos ao colapso do Sol, não iremos sobreviver para sempre. (...)

Numa anedota (irónica) que por acaso contei nesse dia aos alunos, uma idosa que assistia a uma palestra sobre astronomia, ouviu que o Sol iria acabar, mas não percebeu bem se seria  nos próximos 10 milhões ou nos pŕoximos 10 biliões de anos... Ah! 10 biliões!? Fico mais descansada... 

Referências
Siegel et al. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017; 67:7–30
Tomasetti et al., Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention, Science 2017, 355:1330-1334
Walsh, M. Reports that cancer is ‘mainly bad luck’ make a complicated story a bit too simple (acedido 13 de Abril de 2017)

Referências adicionais
American Cancer Society, Global Cancer Facts & Figures, 3rd edition, 2015 
Siegel et al. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66:7-30
Ward et al. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64:83-103

Livros com Química: Domingo à tarde de Fernando Namora

Para assinalar o Dia Mundial do Cancro partilho um excerto de um texto mais extenso que estou a escrever sobre as relações entre a literatura com a química  (deste livro em particular falei já numa outra ocasião)

No romance Domingo à tarde de Fernando Namora, Jorge é um médico cínico e azedo que conhece Clarisse, uma doente com leucemia que se recusa a dar atenção à sua doença e que o vai conduzindo para passeios e aventuras, em geral bastante inocentes mas quase sempre insólitos. 

A relação vai evoluindo, mas Clarisse acaba por morrer. Em 1961, ano da publicação do livro, a leucemia tinha ainda perspectivas de cura bastante reduzidas. O arsenal terapêutico era limitado e o reaparecimento da doença frequente. Historicamente, medicamentos à base de arsénico e bicarbonato foram muito usados, mas com pouco sucesso. No início do século XX surgiu a radioterapia e, a partir dos anos 1940, começaram a estar disponíveis alguns medicamento quimioterápicos. 

Ao longo do livro vai-se falando de ensaios clínicos incipientes e de medicamentos de eficácia duvidosa. Fala-se de uma planta selvagem descoberta em Andorra, uma espécie de alcachofra (denominada H-5), que teria resultados promissores, mas, na verdade, no que concerne às doenças oncológicas não faltam vigaristas, mitómanos e lunáticos que misturam compostos químicos com rezas prometendo a salvação aos desesperados.  No livro é referida uma droga (um novo fármaco) que está ser ensaiada, mas ainda estamos longe das descobertas sistemáticas que se seguiram, nos anos setenta e oitenta. 

Em 1953 Watson e Crick publicaram a estrutura do DNA, mas só nos anos 1980 essa descoberta foi confirmada e começaram a aparecer fármacos desenvolvidos de forma racional com base na estrutura molecular dos alvos terapêuticos e fármacos. 

Hoje em dia temos muito mais medicamentos que nos anos 1960, mas ainda há alguns tipos de cancros que resistem às terapias conhecidas. E temos uma coisa que era impensável em 1960: um problema global de falta periódica de drogas comprovadamente eficazes por a sua produção ter deixado de ser economicamente vantajosa. 

Os dois grandes desafios da química medicinal são: a descoberta de medicamentos inovadores, para doenças que não tinham ainda cura, ou de fármacos mais eficazes, para doenças que já tinham algum tipo de tratamento; e a produção, o mais económica possível, de medicamentos genéricos. Mas está cada vez mais difícil e caro descobrir novos medicamentos, ao mesmo tempo que os medicamentos genéricos atingem preços por vezes ridículos, inferiores ao de um vulgar doce ou de uma garrafa de refrigerante ou de água. Assim, à medida que várias drogas se vão tornando genéricos, as companhias farmacêuticas já não lhes podem, ou não querem, dar tanta importância, a não ser que sejam produzidas e vendidas em grande quantidade. 

E este é um problema à escala global, não apenas de Portugal. Citando um artigo de 2011 do New England Journal of Medicine estão nesta lista alguns dos mais emblemáticos e eficazes medicamentos usados em doenças oncológicas desenvolvidos no século XX: o metotrexato, a leucovorina, o 5-fluorouracil, a etoposida, as antraciclinas, a citarabina, a vincristina, o paclitaxel e a cisplatina.

Em Domingo à tarde fuma-se muito. De uma maneira geral, fuma-se muito nos livros dos anos sessenta e setenta do século XX. Os cinzeiros estão sempre cheios. Tanto os médicos como os doentes fumavam e isso não era visto como uma coisa má para a saúde. Hoje sabemos que o cancro do pulmão do fumador é um dos mais devastadores e resistentes às terapias.