Novos tratamentos para o cancro: inibidores do proteassoma

Salinispora tropica.

Crédito da imagem: Scripps Institution of Oceanography na UC San Diego.

Em 1991 Paul Jensen e William Fenical do Scripps Institution of Oceanography na UC San Diego descobriram a Salinispora tropica em sedimentos oceânicos das Bahamas. A S. tropica revelou-se uma «fábrica» de compostos muito promissores, nomeadamente um deles, designado por salinosporamida A, está actualmente na fase I de testes clínicos (realizados pela Nereus Pharmaceuticals de San Diego) no tratamento de vários tipos de cancro - mieloma múltiplo, por exemplo, um cancro da medula óssea.

A salinosporamida A, assim como outras γ-lactamas de origem bacteriana, é um potente inibidor do proteassoma. Os inibidores do proteossoma são compostos recentes na luta contra o cancro, que causam a morte (apoptose) de células cancerosas e inibem o crescimento tumoral. Os proteassomas são proteases multiméricas e multicatalíticas responsáveis pela principal via não lisossomal de degradação de proteínas intracelulares nas células eucariotas.

As bactérias marinhas são uma fonte muito promissora de novos fármacos, não só anti-cancerígenos mas também novos antibióticos. Uma vez que muitos dos antibióticos actualmente disponíveis são ineficazes no combate a organismos que entretanto desenvolveram (multi)resistências, urge o desenvolvimento de novos antibióticos. Mais de metade dos antibióticos naturais usados clinicamente é derivado do género Streptomyces, - que nos forneceu a família das tetraciclinas - um actinomicete como a Salinispora.

Em Junho último foi publicado o genoma da S. tropica que revelou algumas surpresas e potenciou o seu interesse como fonte de compostos com actividade farmacológica: tem uma proporção anormalmente elevada de genes envolvidos na produção de compostos com potencial actividade de interesse (10% contra 6-8% de outros actinomicetes).

Na altura da publicação do genoma, um dos cientistas de San Diego envolvidos afirmou que «Com a informação do genoma à disposição, compreendemos agora a base molecular da natureza da síntese da salinosporamide A, que nos permite descrever sua via biossintética». Continuando, «Se soubermos com exactidão como o mapa genético deste organismo está estruturado, e como poderemos aproveitá-lo da melhor forma, também iremos caracterizar que produtos químicos estão sendo sintetizados. Esta é uma maneira de pesquisar os genomas para novas estruturas químicas, com vários potenciais, sobretudo no contexto da saúde humana.»

Ou seja, a análise do genoma é uma forma de procurar novas moléculas de interesse farmacológico, mais expedita que o tradicional isolamento dos compostos produzidos pelo organismo em questão, muitas vezes presentes em quantidades que tornam complicado o seu isolamento.

Na sexta-feira, uma equipa de San Diego publicou na Nature Chemical Biology um estudo em que revela o mecanismo desenvolvido pela S. Tropica para sintetizar a salinosporamida A, mais concretamente para incorporar o cloro crucial na determinação do seu poder anti-cancerígeno (a salinosporamida B, o composto análogo sem cloro é 500 vezes menos potente).

A descoberta da enzima SalL envolvida na reacção pode permitir manipulação genética da S. tropica conducente à biossíntese de produtos de segunda geração mais eficazes que a salinosporamida A. Para além disso, o conhecimento deste mecanismo permitirá estratégias de síntese mais eficazes do composto que não só baixem os seus custos de produção como possibilitem a sua síntese em maiores quantidades que as actualmente possíveis.